溶解度低、溶出速度慢，是许多难溶性药物在制剂开发中面临的挑战。药物纳米晶技术通过细化药物颗粒、增加比表面积，为改善溶出及后续递送表现提供了技术路径。高压均质作为药物纳米晶的重要制备方法，既可用于粗混悬液的颗粒细化，也可与反溶剂沉淀等工艺结合，支持不同药物体系的开发。

组成与特点

**药物纳米晶（Drug Nanocrystals，NCs）**通常是指平均粒径小于1000 nm、以活性药物成分为主体，并由少量必要稳定剂维持分散状态的药物体系。其不依赖大量载体材料包封药物，具有较高的药物含量。药物颗粒细化后，比表面积增大，有利于加快溶出，并在适宜条件下提高饱和溶解度。同时，纳米晶与生物膜之间的相互作用，也可能影响药物的黏附、滞留和吸收过程，为改善生物利用度创造条件。

稳定剂是维持纳米晶分散状态的重要组成部分。药物颗粒尺寸减小后，需要通过适宜的处方设计抑制聚集和晶体生长。因此，纳米晶开发不仅关注粒径，也需要考察稳定剂、粒径分布、固态性质及储存稳定性。

制备技术

药物纳米晶的制备主要包括自上而下法、自下而上法及联合制备工艺。不同路线具有各自的特点，需要结合药物性质与开发目标进行选择。

自上而下法

自上而下法通过机械作用，将较大的药物颗粒逐步细化至纳米尺度，高压均质和湿法介质研磨是其代表方法。

**高压均质法（High-Pressure Homogenization，HPH）**使含药混悬液在高压条件下通过均质处理区域，利用剪切、空化及撞击等作用减小颗粒尺寸。

典型的高压均质制备流程为：

药物与稳定剂分散 → 预分散形成粗混悬液 → 高压均质 → 颗粒表征 → 后续固化或制剂开发

实际处理效果与药物性质、稳定剂种类及用量、均质压力、循环次数和温度等因素有关。工艺优化应综合评价粒径、稳定性与溶出表现。

自下而上法

自下而上法从溶解状态的药物出发，通过改变体系条件诱导颗粒形成。

以反溶剂沉淀法为例，先将药物溶于适宜溶剂，再与反溶剂混合，使药物形成过饱和状态并析出细小颗粒。其粒径与分布受到药物浓度、混合方式、温度和稳定剂等因素影响，后续还需要考虑溶剂去除及残留控制。

联合制备工艺

联合工艺将两类方法衔接起来。例如，先利用反溶剂沉淀形成较小颗粒，再通过高压均质进一步细化和调节分布。对于部分药物，这种路线能够为颗粒控制与处方优化提供更多选择。

ATS应用案例

司替戊醇纳米晶

司替戊醇水溶性较低，采用反溶剂沉淀联合高压均质技术制备司替戊醇纳米晶，将沉淀所得粗混悬液在 1 000 bar下均质10个循环，随后进行冻干及复溶评价。

STP-NCs 的 SEM 图片

STP 原料药、物理混合物及 STP-NCs 的体外溶出曲线

数据表明经联合制备后的样品均匀无明显聚集现象，并在体外溶出条件下表现出更快的溶出速度。

黄芩素纳米晶

采用高压均质法制备黄芩素纳米晶，在1200 bar下均质循环，获得平均粒径为 （382.3±22.4）nm、PDI为 0.26±0.03 的纳米晶。

黄芩素纳米晶粒径分布

水飞蓟宾纳米晶

分别采用高压均质法和反溶剂沉淀法制备水飞蓟宾纳米制剂，能得到两组平均粒径接近的纳米晶。

关于ATS

安拓思纳米技术（苏州）有限公司（ATS）隶属于上海多宁集团，专注于纳米化设备及相关工艺支持。公司产品应用于生物医药、食品饮料、化妆品及新材料等领域。

ATS主要产品包括高压均质机、微射流均质机、脂质体挤出器及微流控纳米药物制备仪等，并提供覆盖实验室、中试及生产阶段的不同规格设备，支持客户在不同开发阶段开展设备选型与应用交流。

高压均质机

超高压力设计，可实现物料高效分散与均质，满足高难度药物制剂的粒径细化需求，提升产品稳定性与生物利用度。

微射流均质机

依托精密微通道技术，精准控制流体运动，制备粒径分布极窄的纳米级制剂，适配脂质体、纳米制剂等创新剂型研发。

针对药物纳米晶制备中的颗粒细化、分散处理及联合工艺开发需求，可结合药物性质、处理量、目标粒径和温控要求，与ATS讨论设备配置和试验方案。

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参考文献

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